薬物による快楽を感じる過程には、脳の側坐核（nucleus accumbens: NAc）および前頭前皮質（prefrontal cortex: PFC）のドーパミン作動性神経伝達がグルタミン作動性神経伝達と相互作用しつつ関与していると考えられています。しかし、薬物に対する渇望の元となるような、薬物関連の手がかりの認知や、快楽の想起、薬物の探索行動において、PFCやNAcでのドーパミン放出がどのような役割を果たしているのかは定かではありませんでした。そこで今回筆者らは条件付け場所嗜好性（conditioned place preference: CPP）という実験方法を用いて、ドーパミン受容体やグルタミン酸受容体によるシグナル伝達に注目しながらコカインに対するドーパミン応答の誘導メカニズムを調査しました。

　まず筆者らはマウスを生理食塩水およびコカインを注射した後にそれぞれ専用の部屋に置く（以下、生理食塩水部屋またはコカイン部屋と呼ぶ。）ことで条件付けを行い、コカイン注射後にNAcおよびPFCでのドーパミン濃度の上昇を確認しました。次に、注射をせずに生理食塩水部屋もしくはコカイン部屋にマウスを入れると、NAcでは特に応答は見られなかった一方、PFCではドーパミン濃度の上昇が見られました。そこで筆者らはPFCでのドーパミン放出がコカイン関連の手がかりを認知する際に重要だと考え、PFCのドーパミンD1, D2, イオンチャネル型グルタミン酸受容体の活性をそれぞれ阻害しました。すると、D1又はD2の阻害で、条件付け中のコカイン誘発性の自発運動が抑制されました。しかし、生理食塩水部屋もしくはコカイン部屋がつながった部屋にマウスを入れると、グルタミン酸受容体を阻害した場合にコカイン注射部屋へのマウスの嗜好性を抑制できました。ここから、PFCにおいてD1、D2受容体はコカインに対する運動反応を媒介するのに対し、グルタミン酸受容体はコカイン関連の手がかりの認知を媒介することが示唆されました。さらに筆者らは生理食塩水のみで条件付けする群と、最初の実験と同様に生理食塩水およびコカインで条件付けする群に分け、条件付けが完了した後に生理食塩水部屋とコカイン部屋がつながった部屋に入れました。すると、コカインを含む条件付けをされた群のマウスは２部屋間の探索中にPFCだけではなくNAcでもドーパミンの濃度の上昇が見られました。

　以上のような結果から、PFCではグルタミン酸受容体の媒介によってコカイン関連の手がかりの認知に関与している一方、NAcでのドーパミン応答はコカイン関連の手がかりをもとにした探索行動に関与している可能性が示されました。このようなPFCとNAcの応答の違いは、薬物依存症の治療戦略を立てる上で重要になると考えられます。