インスリンは、膵臓のランゲルハンス島に存在するβ細胞（膵β細胞）が、様々なシグナル分子を感受することによって血中に分泌されます。私たちの身体の中で唯一、血糖値を減少させる作用を持つペプチドホルモンであり、インスリン分泌能の低下は糖尿病のリスクを大きく増加させてしまいます。

　食後の血糖値上昇に伴い、膵β細胞内のグルコース濃度が上昇すると、グルコースが解糖系によってピルビン酸に代謝され、ミトコンドリアのTCAサイクルでATPが産生されます。細胞内ATP濃度が上昇すると細胞膜上のKATPチャネルが閉鎖し、細胞内カルシウムイオン濃度上昇が引き起こされ、インスリン分泌顆粒と細胞膜が膜融合してインスリンが血液中に分泌されます。この一連のシグナル伝達経路を、特に、グルコース依存性インスリン分泌（glucose-stimulated insulin secretion; GSIS）経路と言います。GSISは、長きにわたり研究の対象となっていますが、まだまだ全てが明らかになっているわけではありません。

　今回紹介する論文では、GSISの各段階のうち、ピルビン酸が産生される解糖系に注目しています。解糖系におけるピルビン酸の合成には、ピルビン酸キナーゼと呼ばれる酵素の存在が欠かせません。筆者らは、新たな研究報告として、驚くべきことに、ROCK1と呼ばれるタンパク質が、ピルビン酸キナーゼのはたらきを制御することを明らかにしました。

　ROCK1は、低分子量GTPaseであるRhoによって活性化され、細胞骨格の形成に深く関与しています。一方で、先行研究からROCK1の異常が、糖尿病やアルツハイマー病などの代謝異常関連疾患の発症と関連していることが報告されていました。筆者らは、ROCK1が糖尿病発症に寄与するメカニズムを解明するために、膵β細胞特異的にROCK1を欠損したマウス（β-ROCK1-/-）を作製して、解析を行いました。その結果、β-ROCK1-/-では、膵β細胞からのGSISが抑制され、糖尿病様の病態を示すことが分かりました。

　驚くべきことに、β-ROCK1-/-におけるGSISの抑制が、膵β細胞におけるピルビン酸キナーゼ活性の低下によって引き起こされることを見出しました。また、近接ライゲーションアッセイや免疫沈降実験から、膵β細胞内においてROCK1とピルビン酸キナーゼが直接結合すること、さらには高血糖時に両者の結合が増強されることを見出しました。これらのことから、筆者らは、高血糖時において、ROCK1がピルビン酸キナーゼに結合し、ピルビン酸の産生量を増加させることによって、GSISを制御していると結論付けました。

　今回の報告で、GSISに関連する膨大な分子群の一端が、新たに明らかになりました。また、既知のROCK1に関する報告からは予想し難いピルビン酸キナーゼとの関係性を明らかにしたことが、今回の報告をよりインパクトの大きいものにしています。今後の展望として、元来細胞に存在するROCK1やピルビン酸キナーゼをターゲットとした、新たな糖尿病治療開発の可能性を期待しています。