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中枢のGLP-1分泌と末梢のGLP-1分泌は別々の回路で食欲を抑制している

 GLP-1は食欲を抑制する効果のあるホルモンの一つです。これは主に腸の内分泌細胞と、脳の孤束核にあるプレプログルカゴンニューロン(PPGニューロン)から分泌されます。これらのシステムは血流に乗ったGLP-1や、迷走神経を通じたシグナルによって連携している可能性が考えられてきました。しかし、今回の研究ではそのような関連はないことが示されました。

 まず筆者らはDREADDシステムを用いて化学遺伝学的にマウスのPPGニューロンを抑制しました。すると通常の食事では食事量に変化がなかった一方で、空腹後に大食いさせた場合にはPPGニューロン抑制のマウスで食事量が抑制されました。このことからPPGニューロンは大食い時の満腹感をコードしていることがわかりました。また、PPGニューロンを活性化してみたところ、通常の食事においても食事量が抑えられたことから、PPGニューロンの活性化が肥満治療に有用である可能性が示唆されました。

 次にGLP-1受容体を発現する迷走神経による影響を調べました。これらを活性化すると食事量は抑えられましたが、PPGニューロン活性化時にはみられなかったフレーバー忌避という行動の変化が起こりました。また、cFos(神経活性化マーカー)免疫反応によって、この時の孤束核ではPPGニューロンが活性化していないことがわかりました。さらにRABVトレーシングによってPPGニューロンの一つ上流のニューロンを調べたところ、GLP-1受容体を発現するものよりもむしろオキシトシン受容体を発現するものが多いことがわかりました。これらのことから、GLP-1受容体を発現する迷走神経によるシグナルにPPGニューロンは必要ないことがわかりました。

 続いて、体内を循環するGLP-1が作用すると言われている最後野という部位でもRABVトレージングで調査したところ、そもそもPPGニューロンの一つ上流にあるニューロンが少ないことがわかりました。つまり、血流による末梢GLP-1の影響もないことが示されました。

 最後に筆者らは、すでに糖尿病治療や肥満治療に用いられているGLP-1受容体アンタゴニスト投与とPPGニューロン活性化を組み合わせた場合の食欲抑制の効果を調べました。するとそれら単体で処理した時よりも大きな食事量の抑制が見られました。

 これらの実験結果から、PPGニューロンによる食欲抑制は末梢のGLP-1分泌とは別の経路で起こっており、それゆえに既存の治療方法であるGLP-1受容体アンタゴニストと組み合わせた際に大きな治療効果を発揮することが示唆されました。

紹介論文: Central and peripheral GLP-1 systems independently suppress eating Brierley et al., Nature Metabolism 102850, 3, 258–273, 2021.



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